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Validierung

Validierung bildet die Schnittstelle zwischen der Entwicklung und Optimierung einer Testmethode und ihrer regulatorischen Akzeptanz und dient der wissensbasierten Bewertung der Eignung einer Methode für einen bestimmten regulatorischen Zweck. Als Validierung wird ein Prozess bezeichnet, mit dem die Reproduzierbarkeit und die Relevanz einer Methode nachgewiesen werden. Reproduzierbarkeit bedeutet, dass die Methode unabhängig von Ort, Zeit oder Experimentator vergleichbare Ergebnisse liefert. Relevanz beschreibt wie gut und in welchem Maße das gewählte Testsystem und –verfahren einen im (menschlichen) Organismus beschriebenen, wichtigen biologischen Prozess widerspiegelt und als Modell für eine gesundheitsschädigende Wirkung genutzt werden kann.

2005 veröffentlichte die OECD international vereinbarte Grundsätze und Kriterien für die Durchführung von Validierungsstudien im Leitfaden (Guidance document - GD) Nr. 34. Zusammen mit dem OECD GD Nr. 1 zur Entwicklung von Prüfrichtlinien trägt das Dokument dazu bei, dass Nutzen und Grenzen einer Methode für Anwender und Regulatoren nachvollziehbar sind. Zusätzlich hat die OECD 2018 einen Leitfaden zur „Good in vitro Method Practice (GIVIMP)“ publiziert, um den Entwicklungsprozess zu optimieren und den Transfer von Methoden aus dem akademischen Bereich in die Regulation zu verbessern. Die EU hat dazu auch eLearning - Module entwickelt, in denen die Inhalte des GIVIMP Dokuments interessierten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern weitergehend erläutert werden. 

Der Validierungsprozess besteht aus 6 bis 7 Modulen.

Die ersten vier Module dienen dem Nachweis der Reproduzierbarkeit:

1. Definition der Methode
Zunächst wird die Methode ausreichend charakterisiert und standardisiert, um plausibel darlegen zu können, dass die Methodik geeignet ist, eine definierte Wirkung nachzuweisen. Dies beinhaltet auch die Entwicklung einer „Standart Operating Procedure“ (SOP).

2. Reproduzierbarkeit innerhalb eines Labors
Anhand der SOP wird gezeigt, dass die Methode im Entwicklerlabor reproduzierbar ist.

3. Übertragbarkeit
In einem weiteren Labor wird geprüft, ob die SOP anderen Labore erlaubt, die gleichen Ergebnisse wie das Entwicklerlabor zu generieren.

4. Reproduzierbarkeit zwischen Laboren
In einer Ringstudie (2-3 Labore) wird geprüft, ob Labore anhand der SOP eine vergleichbare Reproduzierbarkeit der Ergebnisse durch Prüfung (verblindeter) Referenzsubstanzen erreichen.

Modul 5 und 6 dienen dem Nachweis der Relevanz der Methode

5. Prädiktive Kapazität
Mittels einer ausreichenden Anzahl an Referenzsubstanzen wird in einer weiteren Ringstudie gezeigt, dass die Methode geeignet ist potentiell gesundheitsschädigende Wirkungen nachzuweisen, dies beinhaltet die Definition der Sensitivität (Zuverlässigkeit des Nachweises von Substanzen, die eine definierte Aktivität haben) und Spezifität (Zuverlässigkeit des Nachweises von Substanzen die eine definierte Aktivität nicht haben).

6. Anwendungsbereich
Anhand der Erfahrungen aus der Charakterisierung des Testsystems und der Prüfung von Referenzsubstanzen werden Limitierungen der Methodik hinsichtlich physikalisch-chemischer Eigenschaften (z.B. Löslichkeit) oder Substanzklassen deren Wirkung im Modelsystem ggf. nicht dargestellt werden können, definiert.

Um die Validierung vergleichbarer, sogenannter me-too-Methoden und damit die Verfügbarkeit der Methodik weltweit zu erleichtern, werden zumeist anschließend Performance Standards festgelegt.

7. Definition von Performance Standards
Es wird eine Liste an Referenzsubstanzen und Qualitätskriterien entwickelt, die me-too-Methoden erfüllen müssen, um anerkannt zu werden ohne durch den gesamten Validierungsprozess laufen zu müssen.

Besonders wichtig für eine erfolgreiche Validierung ist, unter anderem, die Auswahl an geeigneten Referenzsubstanzen, deren (vorhandene oder nicht vorhandene) Wirkungen aus anderen Alternativmethoden, historischen Tierversuchsdaten oder, wenn vorhanden, vom Menschen bekannt sind und deren Qualität sichergestellt werden muss. Für die Durchführung der Validierung ist zudem wichtig, dass die relevanten Verfahren der beteiligten Labore den GLP- oder vergleichbaren Kriterien entsprechen. Außerdem sollten die Auswahl der Prüfsubstanzen, die Datenerhebung wie auch die statistische Auswertung unabhängig voneinander erfolgen. Am Ende erfolgt die Evaluierung und Bestätigung der Validierung durch unabhängige Gutachter. Beispiele für erfolgreiche Validierungsstudien finden sich auf der OECD Website „Series on Testing and Assessment“.

Das Bf3R und das RIVM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Niederlande) haben in den letzten Jahren zusammen mehrere Workshops organisiert in denen Konzepte zur Vereinfachung des Validierungsprozesses diskutiert wurden. Die Ergebnisse dieser Workshops sind in den folgenden Publikationen zusammengefasst:

Burgdorf, T., Piersma, A. H., Landsiedel, R., Clewell, R., Kleinstreuer, N., Oelgeschläger, M., Desprez, B., Kienhuis, A., Bos, P., de Vries, R., de Wit, L., Seidle, T., Scheel, J., Schönfelder, G., van Benthem, J., Vinggaard, A. M., Eskes, C., & Ezendam, J. (2019). Workshop on the validation and regulatory acceptance of innovative 3R approaches in regulatory toxicology - Evolution versus revolution. Toxicology in Vitro, 59, 1–11. https://doi.org/10.1016/j.tiv.2019.03.039

Piersma, A. H., Burgdorf, T., Louekari, K., Desprez, B., Taalman, R., Landsiedel, R., Barroso, J., Rogiers, V., Eskes, C., Oelgeschläger, M., Whelan, M., Braeuning, A., Vinggaard, A. M., Kienhuis, A., van Benthem, J., & Ezendam, J. (2018). Workshop on acceleration of the validation and regulatory acceptance of alternative methods and implementation of testing strategies. Toxicology in Vitro, 50, 62–74. https://doi.org/10.1016/j.tiv.2018.02.018

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